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研究進(jìn)展:抗萬古霉素耐藥菌候選藥物

閱讀:190          發(fā)布時間:2018-8-23

進(jìn)口elisa試劑盒細(xì)菌的抗生素耐藥已成為日益嚴(yán)峻的公共衛(wèi)生問題,各種耐藥的“超級細(xì)菌”威脅著人類健康與生命。近年來,世界衛(wèi)生組織多次發(fā)布報告指出,目前新抗生素的嚴(yán)重不足,難以面對日趨嚴(yán)峻的耐藥菌感染威脅。很多國家和機(jī)構(gòu)開始采取激勵措施,鼓勵新型抗 (耐藥) 菌藥物的。糖肽類抗生素萬古霉素曾被譽(yù)為人類對付超級細(xì)菌 MRSA(Methecillin-resistant S.aureus)的“抗生素”,然而,2002 年后出現(xiàn)了萬古霉素中度耐藥(Vancomycin-intermediate S.aureus,VISA)和*耐藥(Vancomycin-resistantS.aureus,VRSA)的菌株。此外,在世界范圍內(nèi),萬古霉素耐藥的腸球菌(Vancomycin-resistantEnterococci,VRE)對人類的威脅也日益加劇。針對國內(nèi)感染病例數(shù)據(jù)的分析顯示,每年多重耐藥的 MRSA、VRSA、VRE 等耐藥菌感染人群達(dá) 1000 萬以上,新型抗耐藥菌新藥迫在眉睫。
針對萬古霉素耐藥機(jī)制,研究在萬古霉素結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上通過引入疏水基團(tuán)增加耐藥菌細(xì)胞膜通透性,同時引入糖結(jié)構(gòu)片段促進(jìn)藥物與細(xì)菌細(xì)胞壁肽聚糖前體配體的結(jié)合,顯著增強(qiáng)抗耐藥菌效果,MIC 降低了 2 - 3 個數(shù)量級。在成藥性方面,合理的結(jié)構(gòu)修飾在體內(nèi)藥代和安全性評價方面均表現(xiàn)出良好的優(yōu)勢,疏水基團(tuán)延長了藥物的半衰期、提高了 AUC,同時親水糖結(jié)構(gòu)調(diào)控了體內(nèi)清除率,避免了積蓄毒性。優(yōu)選化合物 SM-V-61 大鼠藥代顯示其半衰期為萬古霉素的 5 倍,AUC 為萬古霉素的 15 倍。在安全性方面,SM-V-61 的肝腎細(xì)胞毒性均小于萬古霉素。大鼠急毒實(shí)驗顯示,在藥效劑量 40 倍下無明顯不良反應(yīng)。目前該項目正在進(jìn)行系統(tǒng)性臨床前評價,為臨床申報做準(zhǔn)備。

 

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