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前邊緣皮層GABA能神經元群的異常編碼導致社會新穎性辨別能力受損
閱讀：1429 發(fā)布時間：2022-9-6社會認知缺陷是包括自閉癥譜系障礙、精神分裂癥和重性抑郁癥在內研究的各種精神疾病的基礎，研究證明mPFC神經元的亞型在調節(jié)社會行為中起重要作用，然而這些神經元如何編碼相關但不同的社交信息尚不清楚。此外，盡管已知mPFC內的GABA能中間神經元（INs）與社會行為有關，但是在單細胞水平如何處理正常的社會信息仍然未知。
在此背景下，2022年8月31日，北京基礎醫(yī)學研究所神經生物學系吳海濤聯(lián)合北京大學張玨、陳良怡課題組在NEUROSCIENCE上發(fā)表了題為Encoding of social novelty by sparse GABAergic neural ensembles in the prelimbic cortex的研究論文，揭示了前邊緣皮層GABA能神經元群的異常編碼導致社會新穎性辨別能力受損。
前邊緣皮層（prelimbic-PrL）神經元(TNs)包括椎體神經元(PNs)和GABA能中間神經元(INs)，它們對社交行為的調控作用不同。首先，課題組用頭戴式mTPM監(jiān)測小鼠再三箱社交期間GCaMP6s信號的時間依賴性波動，并通過計算和比較不同類型的神經元鈣活動對各種刺激的反應將神經元分為社交激活神經元(SANs)、社交失活神經元(SINs)和其他神經元(Others)。鈣成像結果顯示在社交活動期間，INs中的SANs和SINs活動變化更明顯。
圖1|頭戴式mTPM工作示意圖
隨后，課題組以MECP2-TG鼠作為研究對象，三箱社交結果顯示其對陌生小鼠和熟悉鼠的探索時間沒有顯著性差異，即表現(xiàn)出社交新穎性障礙。為了研究其行為缺陷是否與上述神經元活動缺陷有關，課題組以化學遺傳方法抑制其SANs活動，并發(fā)現(xiàn)CTRL組（Viaat Cre）和MECP2-TG/Viaat-Cre小鼠對物體和陌生鼠的探索時間的差異消失，表現(xiàn)出社會偏好缺失；此外，CTRL組小鼠的社交新穎性也消失。隨后，課題組利用Cre酶技術敲低了MECP2-TG鼠中過表達的MECP2，并發(fā)現(xiàn)其社交新穎性缺陷得到了有效緩解。這些結果表明：PrL中的一些GABA能SAN參與社交性和社交新奇偏好，而MECP2的過度表達可能通過破壞PrL區(qū)域內INs的活動而損害社交新奇性。
圖2| PrL神經元的活動與社交新奇偏好表現(xiàn)相關
為了進一步研究社會新奇偏好的神經編碼機制，課題組研究了社會探索過程中WT和MECP2-TG小鼠PrL皮質中INs的鈣活動，并根據其鈣活動特點將探索期間分別容易被陌生鼠和熟悉鼠激活的神經元命名為NewPNs 和 OldPNs，并發(fā)現(xiàn)與WT鼠相比，MECP2-TG鼠NewPNs 和 OldPNs被陌生鼠和熟悉鼠以及籠子、物體等誘發(fā)的鈣活動變化顯著降低。此外，在社會探索期間，WT小鼠被熟悉小鼠誘發(fā)OldPNs的Ca2+瞬時振幅顯著增加，但在MECP2-TG小鼠中沒有觀察到此現(xiàn)象。進一步研究發(fā)現(xiàn)，在WT小鼠中，陌生小鼠誘發(fā)的NewPNs和OldPNs的Ca2+瞬變振幅比熟悉小鼠誘發(fā)的峰值晚，而在MECP2-TG小鼠中這種效應消失。這些結果表明，PrL皮質中INs通過對熟悉鼠和陌生鼠信息整合調控小鼠的社交新穎性行為。
圖3|探索不同對象時兩組小鼠NewPNs 和 OldPNs的鈣活動水平
總的來說，本文通過對社交期間GABA能神經元的鈣活動分析，發(fā)現(xiàn)在MECP2復制綜合征的小鼠模型中，PrL區(qū)域中GABA能神經元群的異常編碼是造成社交新穎性缺陷的原因，而社交新穎性信息可能由PrL腦區(qū)的NewPNs 和 OldPNs編碼，二者協(xié)同調控小鼠的社交行為。