Science公布的一項突破性研究顯示，癌細胞可以打開容易出錯的DNA復制途徑來適應癌癥治療。而且令人驚訝的是，細菌也是使用這個相同的過程來產生抗生素耐藥性的。

    這項研究發現公布在6月4日的Science雜志上。

   人體細胞在不斷分裂，每次都需要高精度復制30億個DNA代碼以確保細胞存活。但研究人員發現，對于癌癥并非如此。

   由Garvan醫學研究所的David Thomas教授領導的研究團隊發現了包括黑色素瘤，胰腺癌，肉瘤和乳腺癌在內的多種癌癥如何在癌癥治療之后，通過復制DNA產生大量錯誤而導致耐藥性的。

   “耐藥性可以說是晚期癌癥患者面臨的主要問題，即使是有效的治療終也會失敗。我們已經發現了癌細胞產生耐藥性的基本生存策略，這為我們提供了新的治療策略，”Thomas教授說。

   抗癌治療

   研究人員早就知道，癌細胞會積累遺傳變異，使它們有可能逃避治療。但是，這種情況如何發生的，以及該過程是否可以作為癌癥治療的靶標，一直以來難以捉摸。 在新研究中，研究人員通過分析癌癥患者的活檢樣本（在接受靶向癌癥治療之前和之后）來分析治療耐藥性的潛在驅動因素。他們驚訝地發現，接受靶向療法的患者的癌細胞顯示出的DNA損傷水平要比治療前的樣品高得多，即使這些治療并未直接損傷DNA。

   此外，研究人員使用全基因組測序來分析治療如何導致癌癥基因組加速進化。第1作者Arcadi Cipponi博士說：“我們的實驗表明，接受針對性療法的癌細胞會經歷一種稱為應激誘變的過程，與未接受抗癌藥的癌細胞相比，它們產生的隨機基因變異的發生率要高得多。”

   “這個過程也是古老的，因為細菌等單細胞生物在環境中遇到壓力時會使用相同的過程進行進化。”

   癌癥的兩步抗藥策略

   為了查明人類癌細胞應激誘變的機制，研究人員進行了大規模篩選，比如讓癌細胞中的每個基因單獨沉默，尋找導致耐藥性的特定途徑。

   當他們沉默MTOR的基因（一種壓力傳感器蛋白）時，他們發現癌細胞停止生長，但是在進行癌癥治療的情況下反常加速了進化。

 “ MTOR是一種傳感蛋白，可以告訴正常細胞停止生長，因為環境存在壓力。但是我們發現，在進行癌癥治療的情況下，MTOR信號傳導使癌細胞能夠改變參與DNA修復和復制的基因的表達。例如，從復制DNA的高保真聚合酶轉變為容易出錯的聚合酶的生產，” Cipponi博士說， “這導致了更多的遺傳變異，終加劇了對治療的耐藥性。” 向低保真DNA修復和復制的過渡是暫時的，一旦癌細胞獲得了對癌癥治療的抗性，它們就會重新激活高保真途徑。

 “基因組不穩定性本身可能對細胞有害，這就是為什么我們的某些化學療法和治療性放射工作有副作用的原因。我們發現，一旦癌細胞對治療產生耐藥性，它們便會轉回高保真DNA聚合酶，確保細胞已經發展出對治療的耐藥性，可以生存。” Cipponi博士解釋說。

   癌癥治療新方法

   研究人員說，將常規的靶向癌癥治療與靶向DNA修復機制的藥物相結合，可能會導致更有效的治療策略。

   研究人員在胰腺癌的小鼠模型中測試了這種藥物組合。與單獨使用palbociclib相比，通過將癌癥治療藥物palbociclib與可選擇性靶向DNA修復受損細胞的藥物rucaparib結合使用，它們可以在30天內將癌癥生長降低近60％。

 ”我們的發現開辟了新的潛在策略，這些策略可以預防癌癥中由壓力引起的誘變，在已經產生耐藥性的癌癥中更有效。” 

                 ------ 文章摘自 生物通 ------