BTK蛋白，全稱為布魯頓酪氨酸激酶（Bruton’s Tyrosine Kinase），是一種非受體型酪氨酸激酶，屬于TEC家族蛋白酪氨酸激酶。它在B細胞的發育和信號傳導中起著關鍵作用。

蛋白結構：

BTK由776個氨基酸組成，包含多個功能結構域，從N端到C端依次為PH（pleckstrin homology）結構域、TH（Tec homology）結構域、SH3（Src homology 3）結構域、SH2（Src homology 2）結構域和激酶結構域（SH1）。

• PH結構域：能特異性結合磷脂酰肌醇 - 3,4,5 - 三磷酸（PIP3），使BTK定位于細胞膜，這是BTK激活的關鍵步驟。

• TH結構域：包含一個富含脯氨酸區域和鋅指結構，參與BTK與其他信號分子的相互作用。

• SH3、SH2結構域：主要負責與其他含有脯氨酸富集序列或磷酸酪氨酸的蛋白質相互作用，介導信號轉導復合物的形成。

• 激酶結構域：具有酪氨酸激酶活性，能夠催化底物蛋白的酪氨酸殘基磷酸化，從而傳遞信號。

Illustration of Btk’s protein linear structure.

BTK是B細胞受體（BCR）信號通路的核心分子，涉及細胞增殖、成熟、分化、凋亡和遷移，為BCR通路的關鍵激酶，抑制其活性可產生明顯的抗腫瘤效應。激活后通過下游PLCγ2、NF-κB等通路調控B細胞增殖、分化及存活。此外，BTK也參與巨噬細胞、肥大細胞的Fc受體信號傳導。

A two-step model of the activation of Btk family kinases

The signals transmitted by Btk family kinases

 BTK的靶向藥物

• 伊布替尼/伊魯替尼（Ibrutinib）

伊布替尼早先由Celera公司開發，后因公司戰略轉型被出售給Pharmacyclics公司。2011年，強生旗下子公司楊森制藥（Jassen）通過先期支付1.5億美元而獲得與Pharmacyclics公司合作開發的權利。

該藥是第一個上市的BTK抑制劑，于2013年在美國上市。伊布替尼可與BTK蛋白半胱氨酸殘基（Cys-481）不可逆共價結合，抑制其磷酸化和酶活性。伊布替尼上市后，2018年的銷售額達到47.59億美元。

2013年伊布替尼獲突破性療法資格并上市，作為套細胞淋巴癌的單個治療藥物，適用于之前用其他手段治療過的套細胞淋巴癌患者。其獲批是在對111名之前經歷過治療的患者進行臨床試驗的基礎上做出的，該藥對上述受試者的總體應答率高達65.8%，應答率達到17%，持續應答時間的中值為17.5個月。此前該疾病的標準治療通常是化療，然而好多慢性淋巴細胞性白血病老年患者無法耐受化療，而且染色體17p缺失引起的惡性腫瘤患者通常對治療沒有響應。在臨床試驗中，伊布魯替尼已證實有較高的總體響應和持續響應，不論染色體17p狀態如何。

• 阿卡替尼（Acalabrutinib）

美國Acerta制藥公司研制，2016年被英國阿斯利康公司收購。2015年9月被美國FDA授予治療MCL的罕用藥地位;2016年3月被歐盟授予治療復發性與難治性CLL、MCL和華氏巨球蛋白血癥（Waldenstrom macroglatulinemia，WM）等3種疾病的罕用藥地位。2017年8月，FDA授予阿卡替尼治療MCL的突破性藥物資格，2017年10月31日根據Ⅱ期臨床試驗治療成人套細胞淋巴瘤的結果授權予以快速批準上市，商品名為Calquence。其Ⅱ期臨床試驗共納入了124例病人，總應答率高達80.6%，其中應答率39.5%，部分應答率41.1%。

與第一代BTK抑制劑依魯替尼（ibrutinib）相比，Acalabrutinib具有更好的選擇性和靶向特異性，在人全血CD69B細胞激活試驗中，其對BTK的IC50和EC50值分別為3、8nmol/L，對ERBB2、ERBB4、JAK3、BLK、FGR、FYN、HCK、LCK、LYN、SRC和YES1等受體的IC50值均在1000nmol·L－1以上。在小鼠血栓形成模型實驗中，Acalabrutinib與依魯替尼相比對BTK的選擇性抑制作用更強，而且沒有血小板抑制活性。Acalabrutinib作為更具選擇性的不可逆的第二代BTK抑制劑，由于對EGFR、TEC等受體活性降低，靶向特異性增強，對BTK效價增加，不良反應發生率和毒性大大降低，因此，其在B細胞惡性腫瘤治療領域的應用前景更加廣闊。

• 贊布替尼（Zanubrutinib）

百濟神州研發，于2019年1月14日獲得FDA突破性療法資格認定，用于治療先前接受至少一種療法的成年套細胞淋巴瘤（MCL）患者，是中國大陸獲得FDA突破性療法認定的藥物。百濟神州于2018年8月29日遞交贊布替尼的上市申請，用于復發/難治性慢性淋巴細胞白血病（CLL）或小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者潛在療法；緊接著同年10月24日遞交第二個適應癥的上市申請，用于R/R套細胞淋巴瘤（MCL）治療，目前（2020年6月）這兩項上市申請均已處于審批階段。

• 奧布替尼

諾誠健華旗下研發進展最快的一款藥物，于2020年1月在中國獲得優先審評資格。2020年3月17日，奧布替尼用于治療復發/難治性MCL的上市申請獲CDE承辦。2019的ASH會議上，諾誠健華公布了奧布替尼對CLL/SLL和MCL兩個適應癥的II期臨床數據，其中CLL/SLL的ORR為88.5%，DCR為96.2%；對MCL的ORR為82.5%，DCR為91.8%。憑借著亮眼的II期臨床數據，奧布替尼有望成為繼贊布替尼之后第二款上市的國產BTK靶向藥。

斯達特BTK Recombinant Rabbit mAb (SDT-2105-37) （貨號：S0B2376） 可幫助您檢測BTK靶點

產品信息：

部分驗證數據：

WB result of BTK Recombinant Rabbit mAb

Primary antibody: BTK Recombinant Rabbit mAb at 1/1000 dilution

Lane 1: NIH/3T3 whole cell lysate 20 µg

Lane 2: RAW264.7 whole cell lysate 20 µg

Negative control: NIH/3T3 whole cell lysate

Secondary antibody: Goat Anti-rabbit IgG, (H+L), HRP conjugated at 1/10000 dilution

Predicted MW: 76 kDa

Observed MW: 70 kDa

IHC shows positive staining in paraffin-embedded rat spleen. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

IHC shows positive staining in paraffin-embedded human tonsil. Anti-BTK antibody was used at 1/250 dilution, followed by a HRP Polymer for Mouse & Rabbit IgG (ready to use). Counterstained with hematoxylin. Heat mediated antigen retrieval with Tris/EDTA buffer pH9.0 was performed before commencing with IHC staining protocol.

產品信息：

杭州斯達特 志在為全球生命科學行業提供優質的抗體、蛋白、試劑盒等產品及研發服務。依托多個開發平臺：重組兔單抗、重組鼠單抗、快速鼠單抗、重組蛋白開發平臺（E.coli,CHO,HEK293,InsectCells）,已正式通過歐盟98/79/EC認證、ISO9001認證、ISO13485。

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