文章來源公眾號：藥章偶得       作者：藥章偶得之

      “CAR-T的暴露-療效窗口并不由'劑量'決定，而由'體內擴增峰值和記憶持續'共同塑造”。FDA在《Clinical Pharmacology & Therapeutics》2025年8月刊發表綜述，由CBER與CDER的臨床藥理與藥效團隊聯合梳理了2017-2025年間7款已上市CAR-T的全部PK/PD與建模經驗。

原文全文  

傳統小分子或大分子藥物遵循“給藥-分布-代謝-排泄”的線性思維，CAR-T卻是一次性輸入后先在體內指數擴增，再雙指數衰減，部分細胞直接轉為記憶表型，持續數月到數年。FDA面對的監管難題有三：第一，如何定義“暴露量”；第二，如何解釋>100%的PK變異；第三，如何借助模型指導劑量而不是簡單按體重或固定細胞數“拍腦袋”。

作者團隊從公開BLA審評文件、說明書及FDA內部藥理學報告提取7款產品的原始PK/PD數據，覆蓋CD19和BCMA兩大靶點。樣本量從42例到142例不等，隨訪最長30個月。需要特別注意的是，Kymriah在ALL適應癥中納入的是≤25歲患者，其余皆為成人。所有患者均接受標準淋巴清除（環磷酰胺+氟達拉濱），僅Aucatzyl根據骨髓原始細胞>20%或≤20%采用分次給藥。

FDA把CAR-T的PK拆成四個階段：回輸后短暫分布、抗原觸發的指數擴增、快速收縮、緩慢記憶衰減。由于采集窗口限制，分布相往往缺數據，因此說明書只報Cmax、Tmax和0-28天AUC。他們用qPCR或ddPCR檢測載體拷貝數，敏感度<10拷貝/μg DNA；流式細胞術則補充CD4+/CD8+亞群比例。兩種方法各有優劣：qPCR靈敏但看不出細胞活性，流式能看到表面CAR卻容易漏檢低豐度細胞。

表1把7款產品的Cmax和AUC0-28系數變異一股腦公布：蕞低165%，最高408%。FDA指出三大噪聲來源：患者腫瘤負荷、年齡相關的T細胞增殖能力、制備工藝差異（培養時長、載體類型、CD4:CD8配比）。Breyanzi的popPK顯示<65歲患者Cmax是≥65歲患者的3.1倍，直接把年齡寫進說明書卻沒有劑量調整，因為個體間差異仍遠大于年齡差異。

Kymriah與Yescarta共享一個半機制四參數模型：先指數擴增，再雙指數衰減，α半衰期4-5天，β半衰期170-220天。FDA承認β半衰期被隨訪長度“截斷”，真實值可能更長。Breyanzi則走經驗路線，引入“滯后期”概念，模型估計倍增時間0.75天，β半衰期564天，是目前報告最長的。FDA在審評中守次用模型反向驗證：托珠單抗治療CRS不會削弱CAR-T擴增，但會讓Cmax看起來更高，因為高擴增患者更可能用托珠單抗。

所有7款產品都跑過暴露-反應，結論高度一致：高Cmax和高AUC0-28與更高客觀緩解率呈正相關，也與≥3級CRS/NT風險正相關。但FDA反復提醒：由于劑量本身范圍很寬且呈“平臺式”暴露-療效曲線，不能簡單得出“加劑量就更好”的推論。相反，CAR-T的療效瓶頸是T細胞耗竭和抗原逃逸，而非劑量不足。

自體CAR-T的“單次治愈”神話在真實世界屢遭挑戰：ZUMA-7中9例患者接受第二劑Yescarta，暴露量下降5.5倍；Breyanzi再治療隊列暴露量更暴跌100倍以上。FDA歸因于免疫原性、T細胞耗竭和抗原丟失。作者指出，通用型CAR-T雖然可“現貨”供應，但體內持久性更短，未來可能需要無淋巴清除的多次給藥策略，這對模型提出新的場景需求。

    FDA用七年、七款產品的數據證明：CAR-T的臨床藥理框架必須跳出“劑量-濃度-效應”經點范式，轉向“輸入細胞-體內擴增-記憶轉換-功能存續”新范式。對產業而言，這意味著未來審評將更關注制備工藝一致性、患者內生物標志物動態和模型預測的可靠性，而非簡單比較劑量大小。

    FDA這份綜述最大的價值是“官芳背書”了活體藥物模型的必要性。下一輪技術競賽不再是誰的細胞數更高，而是誰能讓細胞在體內“長”得恰到好處。留言區歡迎討論：如果CAR-T的劑量不再用細胞數而用“預期體內AUC”表示，臨床醫生和患者能接受嗎？