從造血干細胞移植（HSCT）到嵌合抗原受體 T 細胞（CAR-T）療法的發展，背后反映的是淋巴瘤治療的進階之路。其標準的一線治療是 R-CHOP 方案（利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松），治療失敗后采用干細胞移植。CAR-T 療法通常用于三線及更后線的治療，且應用階段正逐漸提前。CAR-T治療方法的演進與腫瘤學療法進階之路的類似之處將會晚點討論。

對于自身免疫性疾病，CAR-T 療法并非像造血干細胞移植那樣摧毀整個免疫系統，而是靶向特定的致病性克隆。從理論上講，我們只需 “重置” CD19 陽性細胞。需要注意的是，CD19 陽性細胞處于發育的最早階段。然而，成熟的 B 細胞或 T 細胞并不表達 CD19，因此 CD19 CAR-T 不會影響這些細胞。在癌癥治療中，這不是問題，因為此類疾病由 B 細胞介導。

但對于自身免疫性疾病（AID），靶向 CD19 似乎并不合理：自身免疫性疾病通常是多因素導致的，涉及 T 細胞。有些自身免疫性疾病由 B 細胞介導，但對于大多數難以治療的情況，T 細胞和 B 細胞之間的相互作用尚不清楚。僅用 CAR-T 療法是否仍能有效清除體內足夠多的 B 細胞，以誘導免疫重置呢？由此，這里需要提出兩個不同的問題。一是，如果我們僅通過靶向 CD19 + 細胞就能重置 B 細胞譜系，這是否足以在某些自身免疫病（AIDs）中誘導持續應答？二是，CAR-T 療法能否達到淋巴消融的效果？（患者是否真的需要達到這種效果？）

這兩個問題的答案都是肯定的。George Schett近期發表的數據證實了這一理論的可行性：CAR-T療法能夠在狼瘡患者中誘導免疫重置，進而實現臨床緩解。在腫瘤學領域，CAR-T 療法對 B 細胞的清除效果堪比淋巴消融和移植。但這種具有概念驗證意義的開創性療法仍存在不足。

那么問題來了。

問題 1：自免領域未被滿足的臨床需求是否真的存在？

答案是存在，且十分顯著。自身免疫病雖不會 “快速” 致命，卻以慢性、漸進的方式嚴重侵蝕患者的生命質量與長期健康：1）疾病通過反復的 “發作（flares）” 引發持續炎癥，伴隨疼痛、疲勞、器官損傷（如狼瘡導致的腎炎）等癥狀，逐步消耗患者的 “生命力”；2）長期使用免疫抑制劑控制病情，又會帶來感染風險增加、骨質疏松、代謝紊亂等副作用，進一步降低生活質量；3）即使患者短期內不會面臨死亡，病程進展往往不可逆轉 —— 例如狼瘡患者最終可能因腎衰竭需要終身透析，類風濕關節炎患者可能因關節畸形喪失行動能力。

現有治療方案（如激素、免疫抑制劑）多以 “控制癥狀” 為目標，無法跟治疾病，且對部分難治性患者效果有限。這些患者在漫長病程中承受的痛苦、功能喪失和器官損傷風險，正是亟待解決的 “未被滿足的需求”。

問題2：患者能否避免清淋（Lymphodepletion）預處理？

這應該是存在可能性的，但需權衡療效與安全性，且依賴技術突破。目前大家認為清淋的核心作用包括：1）為 CAR-T 細胞 “騰空間”：清除體內現存的免疫細胞（尤其是 T 細胞），減少對 CAR-T 細胞的競爭，使其更易定植、增殖；2）優化微環境：通過清除細胞釋放的細胞因子（如 IL-15），為 CAR-T 細胞創造更有利的存活與活化條件；3）高強度的清除往往會產生更理想的細胞因子譜，這與更長的無進展生存期（PFS）和更好的治療效果相關。但清淋并非什么一般的藥片：它需要長達一個月的住院治療，會把患者變成一個沒有免疫系統的 “玻璃人”。如果在細胞療法中可以避免，就應該盡量省去。

一個有趣的難題擺在眼前：如果CAR-T療法的目標是殺死患者的免疫細胞，而清淋療法預處理恰恰是在在耗竭免疫系統，那么清淋的作用是否遠不止“調節患者給藥條件”？有人認為，清淋處理也有助于提高療效。

這一理論得到了腫瘤學數據的支持。CHOP 化療是常用的一線淋巴瘤清淋療法，并非完荃免疫系統消融療法，但仍能誘導緩解。高劑量的清淋通常能帶來更好的療效。但自身免疫性疾病的數據則有所不同。

高劑量的清淋預處理不一定對CAR-T療法治療自免疾病的療效有幫助，原因有幾個。

1.單用清淋療法無法在自免疾病患者中誘導臨床反應。有研究嘗試過用淋巴細胞清除療法來誘導自免患者的免疫重置，但根本不起作用。最近，George Schett用淋巴細胞清除療法治療了一位復發的CAR-T患者，但未見臨床反應：“盡管進行了滿劑量的淋巴細胞清除治療，但在自身免疫性疾病中仍未觀察到臨床反應。”

2.降低疾病負擔：清淋在腫瘤學中發揮作用的部分原因是它能提高 CAR-T 細胞的數量和持久性。通常希望 CAR-T 細胞在癌癥治療中能達到較高的初始峰值和長期持久性。但 Schett 的數據卻表明，在自身免疫性疾病中情況恰恰相反：CAR-T 細胞在初始峰值之后，數量會逐漸降至 0，但仍然能看到持續的療效。因此自免疾病可能不需要 CAR-T 細胞永遠存在。

3. 我們已經從FATE Therapeutics 公司對未清淋的系統性紅斑狼瘡患者進行CAR-T治療結果中看到了概念驗證。雖然他們只展示了1例患者的結果(尚需要更多患者數據)，但這在一定程度上證明了無需清淋方案在臨床PoC中的有效性。遺憾的是，給藥后的B細胞清除并不撤底，這意味著需要更高劑量或療效更強的藥物才能誘導持久的臨床反應。

問題3：為什么應該針對 CD19靶點，而不是 CD20靶點？

CD20 是免疫耗竭的原始靶點。利妥昔單抗是一種靶向 CD20 的抗體，通過減少致病性B 細胞來治療系統性紅斑狼瘡，但仍有一些患者用藥后會復發，因為 CD20 只在少部分的細胞亞群中表達。對利妥昔單抗治療有響應然后又復發的患者通常仍有 CD20 陰性、CD19 陽性的 B 細胞在體內游走。除此之外，CD19 CAR-T 可以在利妥昔單抗之后起作用。另外，盡管CD20xCD3 T細胞結合雙特異性的莫妥珠單抗在淋巴瘤中效果更好，但最近治療狼瘡患者的莫妥珠單抗（CD20  TCE療法）的數據比所有 CD19 T 細胞接合劑的數據都要差。人們已經看到 CD20數據一再令人失望，這不是藥物問題，而是靶點問題。所有概念驗證數據都支持將 CD19 作為靶點。所以如果我們要重置免疫系統：有什么理由不選擇發育譜系中最早的細胞呢？

問題4：B細胞清除率與臨床療效的關系。

臨床試驗中使用B細胞清除率作為療效的替代終點，是因為臨床上的癥狀（例如患者的自我感受）可能會受到安慰劑的影響。臨床表征是最終的目標，誘導持久的臨床癥狀緩解并非是虛的，但這類早期臨床數據難以解讀。因此，B細胞清除率與臨床癥狀緩解的相關性是一個很好的替代指標。

在腫瘤學中，所有CAR-T療法（包括自體或同種異體、T 細胞或 NK 細胞、伴隨清淋處理或不作清淋處理）之后的下一代療法是 T 細胞接合器。無論如何，治療目標是 清除致病性的B 細胞，方法并不重要。

二者的不同工作原理

CAR-T療法通過輸注外部經過編輯的T細胞來殺傷癌細胞，而TCE療法（或稱bispecific T cell engager，BiTE）則利用患者自身的T細胞來殺傷癌細胞。TCE的一端是靶標，另一端是CD3部分。靶標會與靶細胞結合，并募集T細胞來殺傷癌細胞。CAR-T = 表面具備特異性靶向功能的T細胞。TCE = 特異性地募集自身T細胞

Blinatumomab 藥物作用機制

TCE療法通常在醫院通過靜脈注射給藥，以觀察患者是否出現“細胞因子風暴”（CRS，免疫系統激活會導致發燒、發冷等癥狀）或免疫效應細胞相關神經毒性綜合征（ICANS）。TCE療法的給藥周期固定，直至病情緩解或疾病進展。TCE療法并非一次性給藥療法。它的治療療程時長可以適時調整。

在濾泡性淋巴瘤中莫妥珠單抗 8 個療程的治療可獲得 70% 的 CR。目前已經有四種 TCE 藥物獲批用于治療多種淋巴瘤。但能治療一種淋巴瘤不等于能治療所有淋巴瘤。有些淋巴瘤的疾病負擔更重，其在血液中的增殖或分布比淋巴組織中的更高。高增殖率的組織淋巴瘤比惰性的血液淋巴瘤更難治療，因此對于像彌漫大B細胞淋巴瘤這樣的疾病，CAR-T療法是守選（通常更有效，但風險更高）。T 細胞在血液中隨時可用于殺傷腫瘤細胞，而組織源性疾病則更難跟除。

但這種療效對比數據并非治療方式本身的局限性，而是藥物設計的問題。合適的 TCE療法能夠達到甚至超越 CAR-T 療法的療效。治療的目標是清除B細胞。只有在組織中更有效地清除B細胞，才能帶來更高的療效。

Blinatumomab 的啟示—— 我們可以設計更好的 TCE

博納吐單抗（Blinatumomab）已獲批用于治療急性淋巴細胞白血病（ALL），但在非霍奇金淋巴瘤（NHL）中的研究卻未獲成功。

有研究分析了blinatumomab在非霍奇金淋巴瘤中的PK和PD。

劑量與穩態濃度呈線性關系

 B 細胞清除率與穩態濃度呈對數關系。

數據指出非霍奇金淋巴瘤治療所需的蕞低劑量為 47 微克 / 平方米 / 天，這幾乎是美國FDA批準的癌癥治療劑量的兩倍。博納吐單抗（Blinatumomab）也許可以用于治療非霍奇金淋巴瘤（NHL），但其療效受到耐受性的限制。研究也曾嘗試將劑量提高至 112 微克，但臨床試驗中途退出的患者太多。

非霍奇金淋巴瘤 (NHL) 同樣屬于組織源性疾病，需要深度清除組織中的腫瘤細胞，然而博納吐單抗（Blinatumomab）無法有效穿透組織。外周血 B 細胞的清除相對容易，但從動力學角度來看，其最大療效始終未能達到。通過劑量反應曲線可知，即使藥物濃度達到 10000 皮克 / 毫升，療效仍有待提升。

Blinatumomab并非一款玩美的藥物：盡管它作為開創性療法，比大多數其他 TCE療法早數年獲批，但存在諸多問題：

1.給藥頻率每天一次，半衰期為 5 小時。

2.該藥物的組織穿透性較差（因此僅獲批用于急性淋巴細胞白血病）。

3.它缺乏 Fc 效應子功能。作為一種 CD3-CD19 雙特異性抗體，它無法激活與抗體相關的功能，這限制了療效。

因此，更優質的 CD19 雙特異性抗體是有可能研發出來的。阿斯利康的 TNB-046 在 5 例未接受過 CAR-T 治療的患者中顯示出 80% 的緩解率，在接受過 CAR-T 治療的患者中緩解率為 36%。這就像在戰場上，一把守槍在大面積火炮（CAR-T 療法）打擊后仍能造成對殘存敵人的殺傷效果。

從這些數據中，我們得出一個重要結論：Blinatumomab并非最佳的 TCE療法。無論是在腫瘤領域還是自身免疫性疾病領域，我們都能研發出更優質的藥物。

腫瘤疾病不是自身免疫性疾病

我們不能將腫瘤學中的療效經驗直接應用于自身免疫性疾病。“腫瘤疾病中使用TCE的持久性很差，這些數據遠不及CAR-T數據”， 在用 TCE療法清除 B 細胞后，B 細胞會再生。但自身免疫性疾病有所不同。

B 細胞淋巴瘤由 “天生” 具有增殖特性的 B 細胞驅動，而癌癥本質上是一種增殖性疾病。自身免疫性疾病則不同：

自身免疫性疾病中的 B 細胞負荷低得多，因此我們需要清除的 B 細胞數量更少；到目前為止，在腫瘤學中，給藥劑量尚未達到治療水平；由于安全性顧慮，半衰期短的藥物其潛在療效受到限制；組織穿透性不足（即博納吐單抗存在明顯缺陷）。因此自身免疫疾病不需要像 CAR-T 這樣的 “火炮”，用相對溫和的療法治療是可行的。