當一些癌癥藥物和免疫療法配對時，可能會更好地發揮作用。圖片來源：Margaret Oechsli
這并不只是將藥物碾碎放在一起。這個領域正在迅猛發展。
在癌癥研究中，沒有哪項成功比大量減少兒童白血病導致的死亡人數更能引發人們的崇敬。從上世紀60年代到本世紀，研究人員使從急性淋巴細胞白血病中幸存下來的兒童占比從約10%提高到90%左右。
不過，有時會被忽視的一點是，對抗這種zui常見兒童癌癥所取得的顯著進步并非通過新藥物或新技術的發明，而是通過手頭上可用工具的重新評估實現的：對來自不同藥物的相對獲益進行堅持不懈的分析，并就如何地以聯合療法的形式共同應用它們謹慎地制定策略。
“這并不只是將藥物碾碎放在一起。”美國紐約紀念斯隆·凱特琳癌癥中心醫療腫瘤學家Jedd Wolchok表示，“它事關理解其中的機制并且弄清楚應當何時給予何種藥物。”
這一經驗在如今的癌癥研究中有著特別的意義。一種新型免疫療法——使身體免疫系統對抗癌變細胞——正再次引發關于聯合療法的希望。被稱為檢查點抑制劑的藥物被獨自應用時，便已在醫學界產生極大的興奮。如今，已有大量試驗將這些增強免疫力的藥物相互混合起來，或者將其同放射、化學療法、對抗癌癥的病毒以及細胞療法混在一起。“這個領域正在迅猛發展。”在斯坦福大學領導兒科癌癥免疫療法項目的Crystal Mackall表示。
進軍免疫療法領域
1996年，如今在得克薩斯大學安德森癌癥中心工作的免疫學家James Allison證實，斷開一種被稱為CTLA-4的檢查點蛋白能幫助小鼠對抗腫瘤。此項發現表明，有一種辦法能重新調動T細胞（免疫系統對抗癌癥的武器）的活性并且打敗癌癥。
2011年，美國食品和*（FDA）批準了*檢查點抑制劑—— 一種名為易普利姆瑪、可抑制CTLA-4的藥物，以治療晚期黑色素瘤。由此帶來的改善并不大：約20%的病人因易普利姆瑪受益，生存增益平均不到4個月。不過，一小部分藥物服用者在開始治療的10年后仍然健在。這同大部分新的抗癌藥物形成鮮明對比，因為后者通常在短期內令更多患者受益，但不會產生持久的反應。
易普利姆瑪在進入臨床試驗的一大批檢查點抑制劑中處于地位。該藥物的研發者紐約百時美施貴寶公司隨后獲得對另一種藥物——納武單抗的批準。該藥物可抑制PD-1蛋白。諸多其他公司也紛紛進軍免疫療法領域，正如來自加州大學洛杉磯分校的Edward Garon等學術界人士所做的那樣。“我們的研究組非常高興轉向這一領域。”在2012年開始關注檢查點抑制劑的Garon表示，“很明顯，這將產生巨大的影響。”
不過，即便是檢查點抑制劑家族在快速擴展，這些藥物也遇到了令人沮喪的相同障礙：僅有少數病人經歷了持久的病情緩解。諸如前列腺或胰腺的一些癌癥，即便對藥物有所反應，效果也很差。
進一步的研究提出了可能的解釋：很多對這些藥物反應不佳的人也開始了治療。用專業術語來說，就是他們體內的腫瘤沒有發炎。研究人員推斷，如果他們能首先激起T細胞的這種反應，并且將細胞召集到腫瘤邊緣，便有可能利用檢查點抑制劑獲得更好的結果。
意識到這一點后，競相測試藥物組合的熱潮開始到來。放射和一些化學療法能殺死足夠的腫瘤細胞，從而釋放隨后可能被免疫系統識別為外來細胞并對其發起攻擊的蛋白。含有這些蛋白的疫苗，能產生類似的效果。“在某種程度上，人們可以提出這樣的論斷，即幾乎任何藥物都能同免疫療法很好地結合在一起。”Garon說，“但很明顯，我們知道并非所有都能成功。”
組合藥物接受測試
接受測試的*組合藥物之一由兩種免疫療法——易普利姆瑪和納武單抗組成。盡管兩種藥物的目標相同，即令T細胞靜默，但它們發揮作用的方式并不相同：CTLA-4防止T細胞的激活；PD-1的作用則是一旦這些細胞浸潤到腫瘤及其環境中，便阻攔它們。用阻攔兩種蛋白的化合物治療小鼠，也會產生發炎更嚴重的腫瘤。“人們有理由認為，如果你能同時阻攔兩者，T細胞將更容易殺死腫瘤。”紀念斯隆·凱特琳癌癥醫院腫瘤學家Michael Postow表示。
易普利姆瑪和納武單抗能共同將晚期黑色素瘤患者的反應率從僅使用易普利姆瑪的19%提高到58%。Postow表示，雖然和單獨利用任何一種藥物相比，該組合藥物產生了更加危險的副作用，但內科醫生正在學習如何治療免疫療法帶來的反應。
通常，在被單獨服用時，易普利姆瑪并不能幫助肺癌患者，但如今研究人員正利用納武單抗進行測試。Garon介紹說，正常情況下，他們并不用費心研究一種涉及到單獨服用并沒有效果的藥物的組合。
他同時表示，新的方法正在免疫學領域打下根基，但一些研究人員擔心，這項努力會被浪費。科學家還在將其他檢查點蛋白如TIM-3 和LAG-3的抑制劑同阻攔PD-1的檢查點抑制劑結合進行測試。
研究人員長期追尋但被臨床試驗中的反復失敗所累的癌癥疫苗或許也將迎來復興。目前，已出現了20多種利用檢查點抑制劑的癌癥疫苗試驗。
一些頗有前途的藥物組合已被意外獲得的臨床觀測結果發現。約翰斯·霍普金斯大學的研究人員開展了可改變染色體上化學標簽的表觀遺傳藥物試驗。他們將未對藥物產生反應的少數肺癌患者轉到一項納武單抗的臨床試驗中。其中5人產生了反應，這比預期的比例高很多。此項發現成為一項于2013年啟動、目前正在進行中的臨床試驗的“種子”。這項試驗旨在研究表觀遺傳藥物和免疫療法的組合。目前，臨床前的工作已提供了表觀遺傳藥物能影響免疫反應的證據。
或能帶來真正的進步
Wolchok表示，這些偶然獲得的觀察結果或能帶來真正的進步。“我們趕上了一波熱潮。”不過，從這些組合中汲取zui多的經驗將需要更加精心設計的臨床前研究，以支撐人類研究。正如對組合化學療法的關注推動了兒科白血病治療的進步，現有的狂熱將需要精心的謀劃，以研究療法的正確配對和時間設置。
另一類被稱為靶向治療的藥物，也從免疫療法中受到極大的推動。這些靶向帶有特定突變蛋白的藥物被擁有這些突變的患者服用時產生了很高的反應率，但腫瘤經常發展出對這些藥物的抵抗力并且卷土重來。研究人員推斷，將靶向治療和檢查點抑制劑配對，能同時產生高的反應率和持久的病情緩解。
zui早出現的針對黑色素瘤的靶向療法之一是一種針對能驅動腫瘤生長的BRAF蛋白中特定突變的抑制劑。不過，當實驗參與者表現出可能的肝臟損傷跡象時，將這種藥物同易普利姆瑪相結合的早期嘗試被放棄。沒有人受傷，但對于一些人來說，這是一個關于藥物組合會產生不期而至的副作用的重要提醒。“對于我們來說，這是一個很好的教訓。”Wolchok表示，“它并不像我們想象的那么簡單。”
安德森癌癥中心癌癥研究人員Jennifer Wargo認為，在臨床試驗期間仔細關注樣本采集，將幫助科學家及早地捕捉到毒性問題。“我們僅研究臨床終點，這是錯誤的。”Wargo說，“對于如何運行這些試驗，我們需要變得更加聰明。”
在一次試驗中，Wolchok想將免疫療法同一種靶向細胞通路的藥物結合起來。一些癌癥細胞利用該通路維持著快速分裂。該通路受到MEK蛋白的調控，而擁有這種通路中突變的惡性腫瘤，治療起來將極其困難。
不過，該通路對T細胞的發育也至關重要，因此Wolchok正致力于判定治療的恰當時機。一種方法是利用MEK抑制劑將小鼠體內的腫瘤靜默，并且釋放抗原。隨后，他將在加入免疫療法前等待T細胞反應的復原。“你想要確保在關掉這一信號通路的同時，不會將免疫系統激活。”
Garon以樂觀的態度觀察著此類試驗，但他同時意識到，關于這些藥物組合將表現得多好可能存在限制。他從一種來自早些年的藥物中看到了警世故事。該藥物主要對擁有EGFR蛋白中突變的人群起作用。研究人員花費10年時間，試圖尋找能將未出現反應的病人轉變成應答者的藥物。“現在很清楚的是，可能并沒有此類抗原。”Garon說，“我希望我們將不會重復同一種應答，但我們不得不非常謹慎地觀察獲得的數據。”