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從分子生成到精準(zhǔn)調(diào)控：AI技術(shù)“從零開始”設(shè)計(jì)蛋白酶
2025年03月01日 13:14:11
來源：化工儀器網(wǎng) 點(diǎn)擊量：14824
這項(xiàng)研究不僅代表了從頭設(shè)計(jì)酶的重大進(jìn)步，也為開發(fā)更高效的催化劑開辟了新途徑，同時(shí)對(duì)理解和擴(kuò)展酶的功能性具有重要意義。
在人類探索自然規(guī)律的進(jìn)程中，人工智能(AI)技術(shù)的介入正引發(fā)科研范式的根本性變革。諾貝爾獎(jiǎng)得主、美國華盛頓大學(xué)的大衛(wèi)·貝克及其團(tuán)隊(duì)發(fā)表了一篇突破性研究論文：他們首次利用人工智能(AI)技術(shù)，從零開始設(shè)計(jì)了具有復(fù)雜活性位點(diǎn)的絲氨酸水解酶。這項(xiàng)成就標(biāo)志著酶工程領(lǐng)域的一個(gè)重要里程碑，表明現(xiàn)在人們有能力設(shè)計(jì)出具有天然酶活性的酶，并且這些人工設(shè)計(jì)的酶還具備實(shí)際應(yīng)用潛力。
傳統(tǒng)方法在設(shè)計(jì)能夠催化特定化學(xué)反應(yīng)的酶時(shí)，面臨巨大挑戰(zhàn)，主要是因?yàn)閷⒒钚晕稽c(diǎn)整合到預(yù)先存在的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)中時(shí)，往往會(huì)受到結(jié)構(gòu)靈活性和活性位點(diǎn)預(yù)組織程度的限制，從而影響催化效率。盡管化學(xué)手段可以在一定程度上克服這些問題，但最初計(jì)算設(shè)計(jì)的酶效率仍遠(yuǎn)低于天然酶。
研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)的靶向條件擴(kuò)散模型(Target-conditioned Diffusion Model)，將腫瘤壞死因子受體(TNFR)超家族的三維構(gòu)象特征編碼為潛在空間向量，通過逆向擴(kuò)散過程生成具有特定結(jié)合特性的分子結(jié)構(gòu)。這種“目標(biāo)驅(qū)動(dòng)”的生成方式，使模型在保持化學(xué)合理性的同時(shí)精準(zhǔn)調(diào)控分子活性。
在針對(duì)TNFR1激動(dòng)劑的開發(fā)中，AI生成分子庫的活性命中率高達(dá)18.7%，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)虛擬篩選的0.5%-2%。其中候選分子TCD-103在動(dòng)物模型中顯示出對(duì)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的顯著療效，其結(jié)合自由能計(jì)算值(ΔG=-9.8 kcal/mol)較已知藥物提升32%。
此外，這種方法還在低通量篩選過程中發(fā)現(xiàn)了5種全新的酶折疊方式，這些方式不同于任何已知的天然絲氨酸水解酶中的折疊，極大地?cái)U(kuò)展了這一古老酶家族的結(jié)構(gòu)多樣性。這項(xiàng)研究不僅代表了從頭設(shè)計(jì)酶的重大進(jìn)步，也為開發(fā)更高效的催化劑開辟了新途徑，同時(shí)對(duì)理解和擴(kuò)展酶的功能性具有重要意義。
當(dāng)AI在藥物設(shè)計(jì)領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)原子級(jí)精準(zhǔn)操控，在酶工程中突破億萬年自然進(jìn)化限制，我們正見證人類認(rèn)知邊界的革命性拓展。這些突破不僅是技術(shù)層面的飛躍，更預(yù)示著科研主體從“人類中心”向“人機(jī)共生”的范式轉(zhuǎn)變。在可預(yù)見的未來，AI將協(xié)助人類探索那些曾經(jīng)遙不可及的科學(xué)秘境，開啟科學(xué)發(fā)現(xiàn)的“超指數(shù)時(shí)代”。
相關(guān)研究成果Target-conditioned diffusion generates potent TNFR superfamily antagonists and agonists于近日發(fā)表于國際期刊《Science》。
參考資料來源：科技日?qǐng)?bào)
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