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康寧反應(yīng)器技術(shù)有限公司
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首頁 >> 技術(shù)文章 >> 康寧認證實驗室：方法學(xué)、全合成及工業(yè)相關(guān)靶標制備的典型實例綜述Ⅱ
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研究背景：
“Phosphorus mirabilis"，拉丁語意為“奇跡般的光明使者"，這是1669年德國商人Brand在尋找點金石時偶然發(fā)現(xiàn)的白色發(fā)光物質(zhì)——磷的最初稱謂。
磷，這個與氮同族的非金屬元素，不僅是構(gòu)成生命（如DNA, RNA, ATP及細胞膜磷脂）不可或缺的核心元素，其衍生物更是在現(xiàn)代化學(xué)工業(yè)中扮演著舉足輕重的角色，比如：
農(nóng)用化學(xué)品：約95%的磷用于生產(chǎn)化肥，支撐著全球農(nóng)業(yè)。但磷礦石的不可再生性也引發(fā)了對“磷峰值"和可持續(xù)利用的深切關(guān)注。
醫(yī)藥與材料：從抗HIV藥物、骨質(zhì)疏松治療劑到高血壓藥物，再到著名的Wittig烯化、Arbuzov反應(yīng)、Staudinger反應(yīng)、Mitsunobu反應(yīng)等經(jīng)典反應(yīng)的試劑，以及各種有機金屬配合物的配體，有機磷化合物的身影無處不在。
圖 1多種具有研究價值的天然與合成有機磷化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)
康寧歐洲認證實驗室，來自比利時列日大學(xué) Jean-Christophe M. Monbaliu 教授團隊在 European Journal of Organic Chemistry 上發(fā)表了一篇題為 "Continuous Flow Organophosphorus Chemistry" 的重要綜述 (Very Important Paper)，系統(tǒng)總結(jié)了連續(xù)流動有機磷化學(xué)的最新進展。
小編從眾多案例中精挑細選，整理出一些經(jīng)典案例，期待與大家共同分享與交流。今天繼續(xù)為大家介紹第二篇章：有機磷化合物的連續(xù)流動合成。
點擊前文回顧：
第一篇章：有機磷化合物的連續(xù)流動合成
有機磷試劑介導(dǎo)的連續(xù)流動反應(yīng)
本章討論由有機磷衍生物促進的連續(xù)流動反應(yīng)。本節(jié)結(jié)構(gòu)分為四個主要小節(jié)，即膦、亞膦酸酯、膦酸酯和膦酸介導(dǎo)的轉(zhuǎn)化反應(yīng)。最后一節(jié)回顧了二苯基膦酰疊氮化物（DPPA）作為疊氮化試劑 在連續(xù)工藝中的制備與應(yīng)用。
01
膦試劑介導(dǎo)的反應(yīng)
Mitsunobu反應(yīng)：Eli Lilly公司報道了利用流動技術(shù)進行Mitsunobu反應(yīng)，作為抗抑郁藥氟西汀合成的關(guān)鍵步驟，實現(xiàn)了高效和高產(chǎn)率。
圖11基于Mitsunobu反應(yīng)的氟西汀連續(xù)流生產(chǎn)工藝
還原反應(yīng)：TCEP作為還原劑，在微流控條件下用于多肽的天然化學(xué)連接（NCL），高效制備環(huán)肽。
圖12 采用TCEP作為還原劑的連續(xù)流天然化學(xué)連接法合成環(huán)肽工藝
02
亞磷酸酯介導(dǎo)的反應(yīng)
還原反應(yīng)：在抗抑郁與麻醉劑氯胺酮(Ketamine)的流動合成中，其關(guān)鍵羥基化步驟利用P(OEt)3作為還原劑，在O2/堿性條件下將酮轉(zhuǎn)化為α-羥基酮，整個多步過程可在流動體系中串聯(lián)完成。
圖13 (a) 采用P(OEt)3作為還原劑的酮類化合物還原反應(yīng)體系MB代表氫氧化物或醇鹽堿，M為對應(yīng)抗衡離子 (b) 用于制備API氯胺酮及其衍生物的連續(xù)流可串聯(lián)羥基化工藝
03
膦酸酯介導(dǎo)的反應(yīng)
Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)烯化：流動條件下，從醛/酮和膦酸酯制備烯烴。在(-)-奧司他韋全合成中應(yīng)用了多米諾邁克爾-分子內(nèi)霍納爾-沃茲沃思-埃蒙斯反應(yīng)。
圖14用于制備奧司他韋(-)的全串聯(lián)連續(xù)流工藝，包含多米諾Michael-分子內(nèi)HWE反應(yīng)
Seyferth-Gilbert同系化：利用Ohira-Bestmann試劑，在流動條件下將醛轉(zhuǎn)化為炔烴，并可與疊氮化物進行Huisgen環(huán)加成串聯(lián)制備三氮唑，體系中集成固定化清除劑簡化純化。
圖15 (a) 采用Ohira-Bestmann試劑制備炔烴衍生物的連續(xù)流系統(tǒng) (b) 以醛為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝 (c) 以醇為起始原料、使用Ohira-Bestmann試劑制備三唑類化合物的連續(xù)流工藝
04
磷酸介導(dǎo)的反應(yīng)
2011年，Belder等人研究了在微流控條件下采用手性磷酸 催化劑實現(xiàn)不對稱有機催化的應(yīng)用。該微流控裝置還具備在線對 映體分離及在線質(zhì)譜（MS）分析功能。該系統(tǒng)實現(xiàn)了多種手 性催化劑在不對稱合成中的快速篩選。
圖16有機催化的Mannich反應(yīng)集成于帶有在線電泳及后續(xù)質(zhì)譜檢測的微芯片中
05
二苯基磷酰疊氮 (DPPA) 的制備與應(yīng)用
DPPA的制備：Jensen課題組開發(fā)了DPPA的連續(xù)流動安全制備方法，采用DPPCl與NaN3在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下的兩相反應(yīng)，結(jié)合在線紅外監(jiān)測和膜分離器，日產(chǎn)量可達6kg。
圖17紅外監(jiān)控連續(xù)流法制備二苯基磷酰疊氮化物
DPPA的應(yīng)用 (Curtius重排)：流動條件下，羧酸與DPPA反應(yīng)生成酰基疊氮，原位熱解發(fā)生Curtius重排得到異氰酸酯，再被親核試劑捕獲生成氨基甲酸酯、脲等。
圖18采用二苯基磷酰疊氮化物作為疊氮化試劑的連續(xù)流Curtius重排反應(yīng)制備氨基甲酸酯、脲類及氨基脲衍生物
該策略被廣泛應(yīng)用于多種藥物中間體和活性分子的合成，如乙酰輔酶A羧化酶抑制劑前體、Bromosporine類似物前體、PARP-1抑制劑、CCR1拮抗劑等，流動化學(xué)極大地提升了這類高危反應(yīng)的安全性。
展望：機遇與挑戰(zhàn)并存
有機磷化學(xué)的重要性不言而喻，從基礎(chǔ)研究到工業(yè)應(yīng)用，其觸角已延伸至國計民生的方方面面。連續(xù)流動化學(xué)以其獨特的優(yōu)勢，正在為這個經(jīng)典領(lǐng)域注入新的活力：
更安全、更高效、更綠色的合成路線成為可能。
復(fù)雜分子和API的合成有望實現(xiàn)模塊化、自動化和智能化生產(chǎn)。
高危、不穩(wěn)定試劑和中間體的處理變得更加可控。
新反應(yīng)條件的探索和工藝優(yōu)化速度加快。
它不僅是化學(xué)家工具箱中的又一利器，更是推動有機磷化學(xué)走向更高效、更安全、更可持續(xù)未來的關(guān)鍵技術(shù)之一。我們期待未來有更多突破性的研究成果涌現(xiàn)！
參考文獻：
Eur. J. Org. Chem., 2020: 5236-5277.
doi:10.1002/ejoc.202000430
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