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康寧反應器技術有限公司

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碳化硅反應器氟氣連續流生成2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽

閱讀:146      發布時間:2025-7-30
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研究背景

氟原子的存在對有機化合物的物理、化學及生物學性質具有顯著影響。通常,通過引入氟原子可以提高化合物的生物利用度、藥物的脂溶性或代謝穩定性。因此,有機氟化合物不僅在醫藥領域受到越來越多的關注,還在農化和材料工業中占據重要地位。


選擇性氟化一直是有機化學領域的一項關鍵難題:

  • 用于大規模生產的親電氟化試劑中,氟氣(F?)因其直接、原子經濟性高、成本效益好以及環保特點而備受青睞。

  • 然而,直接氟化通常存在選擇性差、總體產率中等、對多種官能團不耐受以及對反應條件高度敏感等問題。

  • 此外,由于氟氣具有極高的反應活性和毒性,對非專業人員而言存在顯著安全風險,其操作需借助專門的技術及設備。


采用連續流技術會帶來哪些優勢:

  • 氟氣的操作安全性顯著提高

  • 使得這類工藝尤其適用于生產規模的放大

  • 連續流技術還能夠提升反應效率和生產率

奧地利格拉茨大學連續流合成與加工中心(CCFLOW)、制藥工程研究中心有限公司(RCPE)以及C. Oliver Kappe教授的研究團隊報道了2,6-二氯-1-氟吡啶四氟硼酸鹽(2)原位生成的相關機理。該試劑通過2,6-二氯吡啶與10%氟氣/氮氣混合氣反應制備,并在連續流體系中與烯胺3作為模型化合物進行串聯下游親電氟化反應。

碳化硅反應器氟氣連續流生成2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽

圖1 2,6-二氯-N-氟吡啶 2的原位生成及其與烯胺3的后續反應序列

通過采用聚合物管反應器裝置進行優化,該串聯反應最終成功在實驗室規模的碳化硅(SiC)流動反應器平臺上進行。該平臺不僅高度適合處理腐蝕性化學反應,還具備良好的擴展性,可支持向生產規模的放大應用。

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工藝過程研究

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01

2,6-二氯-N-氟吡啶的連續流合成

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首先,通過混合2,6-二氯吡啶(DCP)和BF?·MeCN在批次中形成BF?絡合物,然再將該混合物與10% F?/N?在連續流條件下反應,生成2,6-二氯-N-氟吡啶(2)。針對氟化步驟,研究團隊對反應溫度、停留時間以及BF?和F?的當量進行了優化(表1)。

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表1  2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽(diClNFPy 2)的合成方法

研究初期選用了標準PFA線圈進行優化,其優勢在于通過調整流速可輕松改變停留時間,從而調控液相(DCP-BF?絡合物)的混合狀態。

  • 利用紫外-可見光分析對連續流中2的原位生成進行了初步研究。結果表明,過量BF?有利于反應,同時減少了F?的當量需求,因為流動體系中不存在氣相空間問題。

  • 氟化反應通常在低濃度條件下進行,并通過設置氣液分離器去除過量的氮氣(N?)。作者采用了一種簡單的重力分離裝置,由玻璃容器和帶有三根管路連接的瓶蓋組成。

  • 在初始條件下,通過19F臺式核磁共振光譜儀(31.4 ppm處的N-F信號)測定,N?的產率為46%。當F?當量增加至1.5(33.6 mL/min)時,產率提升至69%,但進一步增加至2當量后對反應的影響不顯著(條目2與條目3)。

  • 使用2當量BF?(53%)或將溫度調低至?20 °C(60%)均未改善結果。

  • 意外地發現,反應在20 °C條件下可獲得最佳產率(73%,條目6),盡管在較高溫度下通常會發生分解。

02

與烯胺3的下游反應

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作者選擇脫氧苯乙酮衍生的烯胺 3作為模型底物,用于 與原位生成的2,6-二氯-N-氟吡啶 2進行下游氟化反應。

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圖2 連續流條件下烯胺3的氟化,使用商業化試劑2

在探索串聯N-F生成和烯胺氟化過程之前,研究團隊首先測試了商業化試劑2在連續流條件下對烯胺3的氟化反應。結果顯示:

  • 反應效率提升:在室溫條件下,烯胺3與2在PFA盤管反應器中反應,與釜式工藝相比,連續流工藝可將反應時間從1小時縮短至僅2分鐘,同時獲得類似的結果:烯胺3的轉化率達到93%,單氟化產物4的選擇性為97%

  • 串聯反應設計:通過簡單連接一個PFA線圈作為停留時間模塊至原位生成的2的出口管,研究團隊實現了烯胺3的氟化與N-F生成的串聯反應。下游氟化反應在與生成2相同的溫度條件下進行。

03

在碳化硅(SiC)流動反應器平臺上的轉化

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基于盤管反應器裝置獲得的實驗結果,研究團隊將反應條件直接轉移至商業化SiC模塊反應器中。

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表2 使用SiC模塊式反應器進行串聯N-F生成/烯胺氟化反應

研究團隊利用了每個模塊板上的兩個獨立反應通道:一側用于預先生成N-F試劑(2),出口流經過氣液分離器后,液態N-F流進入同一模塊板內的第二通道進行下游氟化反應。

  • 初始優化條件:生成2的反應器體積為0.96 mL,烯胺氟化反應體積為2.76 mL。通過采用與螺旋反應器裝置相同的流速(絡合物1為1 mL/min,10% F?/N?為33.6 mL/min),N-F試劑(2)在約1分鐘內生成(反應器通道內停留時間t???:1.7秒),烯胺3的氟化反應在1.4分鐘內完成(表2,條目1)。

  • 反應結果:烯胺3的轉化率為86%,產物4的產率為58%,選擇性為72%(254 nm下HPLC測定)。然而,氯代副產物6也被檢測到,量值與盤管反應器結果相近。

  • 反應時長:在相同條件下(條目5對比條目1),氟化步驟的反應時間縮短至僅4.7秒,使整個反應序列的總停留時間減少至6.5秒,而使用氣液分離器時需2.5分鐘。

  • 最優條件:最佳產率為64%(條目7),在總停留時間14.5秒條件下獲得。為此增加了一個額外的停留時間模塊。在該條件下進行的45分鐘放大實驗,經提取后獲得75%(352mg)的分離產物,其中包含59%的氟化酮4、25%的氯化酮6和16%的水解烯胺3。

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總結與展望


本文報道了利用2,6-二氯吡啶與10% F?/N?在連續流條件下生成N-F試劑2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽的研究,以及其與烯胺的串聯下游親電氟化反應。

  • 兩步連續化:該兩步法在模塊化實驗室規模的碳化硅連續流反應器中進行,該反應器能夠安全處理腐蝕性氟氣并實現精確的溫度控制。

  • 高效反應速率:兩種反應序列在?10 °C的連續流條件下均表現出極快的反應速度,N-F生成步驟可在7.9秒內完成,烯胺的氟化僅需6.6秒。

參考文獻:

Journal of Flow Chemistry (2023) 13:427–434 


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