首先,通過混合2,6-二氯吡啶(DCP)和BF?·MeCN在批次中形成BF?絡合物,然再將該混合物與10% F?/N?在連續流條件下反應,生成2,6-二氯-N-氟吡啶(2)。針對氟化步驟,研究團隊對反應溫度、停留時間以及BF?和F?的當量進行了優化(表1)。
表1 2,6-二氯-N-氟吡啶四氟硼酸鹽(diClNFPy 2)的合成方法
研究初期選用了標準PFA線圈進行優化,其優勢在于通過調整流速可輕松改變停留時間,從而調控液相(DCP-BF?絡合物)的混合狀態。
氟化反應通常在低濃度條件下進行,并通過設置氣液分離器去除過量的氮氣(N?)。作者采用了一種簡單的重力分離裝置,由玻璃容器和帶有三根管路連接的瓶蓋組成。
在初始條件下,通過19F臺式核磁共振光譜儀(31.4 ppm處的N-F信號)測定,N?的產率為46%。當F?當量增加至1.5(33.6 mL/min)時,產率提升至69%,但進一步增加至2當量后對反應的影響不顯著(條目2與條目3)。
使用2當量BF?(53%)或將溫度調低至?20 °C(60%)均未改善結果。
意外地發現,反應在20 °C條件下可獲得最佳產率(73%,條目6),盡管在較高溫度下通常會發生分解。
作者選擇脫氧苯乙酮衍生的烯胺 3作為模型底物,用于 與原位生成的2,6-二氯-N-氟吡啶 2進行下游氟化反應。
在探索串聯N-F生成和烯胺氟化過程之前,研究團隊首先測試了商業化試劑2在連續流條件下對烯胺3的氟化反應。結果顯示:
基于盤管反應器裝置獲得的實驗結果,研究團隊將反應條件直接轉移至商業化SiC模塊反應器中。
表2 使用SiC模塊式反應器進行串聯N-F生成/烯胺氟化反應
研究團隊利用了每個模塊板上的兩個獨立反應通道:一側用于預先生成N-F試劑(2),出口流經過氣液分離器后,液態N-F流進入同一模塊板內的第二通道進行下游氟化反應。
初始優化條件:生成2的反應器體積為0.96 mL,烯胺氟化反應體積為2.76 mL。通過采用與螺旋反應器裝置相同的流速(絡合物1為1 mL/min,10% F?/N?為33.6 mL/min),N-F試劑(2)在約1分鐘內生成(反應器通道內停留時間t???:1.7秒),烯胺3的氟化反應在1.4分鐘內完成(表2,條目1)。
反應結果:烯胺3的轉化率為86%,產物4的產率為58%,選擇性為72%(254 nm下HPLC測定)。然而,氯代副產物6也被檢測到,量值與盤管反應器結果相近。
反應時長:在相同條件下(條目5對比條目1),氟化步驟的反應時間縮短至僅4.7秒,使整個反應序列的總停留時間減少至6.5秒,而使用氣液分離器時需2.5分鐘。
最優條件:最佳產率為64%(條目7),在總停留時間14.5秒條件下獲得。為此增加了一個額外的停留時間模塊。在該條件下進行的45分鐘放大實驗,經提取后獲得75%(352mg)的分離產物,其中包含59%的氟化酮4、25%的氯化酮6和16%的水解烯胺3。
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